비침습적으로 생체 내 현상 확인…약리 매커니즘 및 약물 유효성 평가에 활용

최근 영상의 중요성이 대두되면서 ‘임상시험 영상의학(Trial Imaging)’이 발달하고 있다. 임상시험 영상의학은 말 그대로 임상시험에 영상을 활용하는 것으로, 임상 시험 중 평가가 필요한 부분들을 이미지화 해 눈으로 직접 볼 수 있는 장점이 있어 최근 각광받고 있다.

이에 C&R Research(대표 박관수)는 지난 21일 강남 아모리스에서 ‘제4회 C&R Symposium’을 개최해 ‘Trend updates in clinical trials’를 주제로 다양한 지견을 공유하는 자리를 마련했다.


◇‘영상 바이오마커’의 장점은?


김경원 교수
▲ 김경원 교수
이 날 발표를 맡은 김경원 교수(서울아산병원 영상의학과)는 ‘다기관 임상시험의 영상관리 및 독립영상평가’에 대해 소개했다.

이미지를 신약개발 과정에 활용하기 위해서는 약제의 △유효성(efficacy) △생물학적 분류(biodistribution) △독성(toxicity) △안전성(safety) 등의 요소들을 고려해 각 임상 단계에 해당하는 영상법을 적용하게 된다.

이에 영상 바이오마커는 △바이오마커 예측 △약력학·약동학의 평가 △약리 매커니즘 파악 △유효성·독성 평가 등의 역할을 수행한다.

김 교수는 “영상 바이오마커는 △비침습적으로 생체 내 현상을 확인할 수 있고 △시간에 따라 반복적 관찰이 가능하며 △전임상과 임상을 연계할 수 있는 장점을 가지고 있다. 이를 통해 임상 시험 과정에서 투입되는 피험자수와 시험기간, 개체수, 개발 비용 등을 절감할 수 있다”고 설명했다.


◇임상시험 과정에서의 영상 활용

극소수의 환자를 대상으로 약물의 흡수·분포·대사·배설 등을 예측하기 위해 실시하는 일명 ‘임상 0상’에서 영상은 극미량의 약물에 방사성 표지를 해 인체에 주입 후 약물의 분포(약동학) 및 수용체 포화도(약력학) 등을 평가하기 위해 사용된다.

임상 1상과 2a상 단계에서 영상은 소수의 환자에서 안전성(독성)을 확인하는 동시에 약리기전·유효성을 평가하는데 쓰일 수 있다.

임상 2b상 단계에서 영상은 약효를 입증하고 유효용량 확인 및 유효성․안전성의 균형적 검토를 위해 활용된다. 여기서 영상은 ‘대리종결점(surrogate endpoint)’으로 활용이 가능하다.

‘대리종결점’이란, 임상적으로 의미 있는 종점을 대신 할 수 있는 바이오 마커로서 치료적 중재의 효과를 예측하는 역할을 한다. 다시 말해 영상이 대리종결점의 역할을 할 경우, 임상에서 가장 중요한 종점 포인트를 영상으로 대체하는 것이다.

김 교수는 “현재 영상 바이오마커의 최종 목표는 ‘대리종결점’으로 활용하는 것이다. 이는 현재 종양학 분야에서만 활성화돼 있지만 앞으로 많은 분야에서 대리종결점의 역할을 하게 될 것”이라고 설명했다.

그는 이어 “임상 3상에서는 충분한 환자에서 유효성·안전성을 확립하고 장기투여시의 안전성을 검토하며, 약물 상호작용 및 특수환자군에서의 용량을 정립하는 역할을 한다”고 말했다.


◇영상 활용에 대한 ‘지침’ 마련돼야



지난 21일 열린 C&R Symposium에서 김경원 교수(서울아산병원 영상의학과)가 강의하고 있다.
▲ 지난 21일 열린 C&R Symposium에서 김경원 교수(서울아산병원 영상의학과)가 강의하고 있다.


김 교수는 영상 활용 절차에 대한 지침 마련의 필요성을 언급했다.

FDA는 임상시험에서 영상을 활용하는 절차에 대한 지침을 지난 2011년 첫 제정한 후 2015년 개정한 바 있다. 그러나 현재 국내에는 이렇다 할 지침이 마련돼 있지 않다.

김 교수는 “영상 활용 지침은 신약개발 임상 시험에 특화된 영상 데이터의 처리에 대한 표준을 제시할 뿐 아니라, 시험 의뢰자로 하여금 영상 데이터가 임상시험 프로토콜에 의거해 얻어지고 영상 데이터의 임상시험 기준을 충족하며 검증된 영상처리 과정에 대한 확신을 가질 수 있도록 도와준다”고 설명했다.

이어 그는 “표준화된 절차에 기반해 영상처리 과정에서의 변동 혹은 편차를 최소화하는 것은 약효 평가를 위한 임상 시험의 신뢰성을 높이는 데 매우 중요한 요소”라고 덧붙였다.

김 교수에 따르면 국내 지침이 부재한 대신 식약처가 기업의 임상 시험 과정을 살펴보는 ‘실태조사’를 실시해 △영상 판독자의 적격성 △영상 판독의 독립성 △영상 관리 시 GCP 규정 준수 여부 등에 대한 지적을 통해 지침을 대신하고 있는 것으로 알려졌다.

김 교수는 “현재 우리나라는 영상의 획득, 저장 및 해석 방법의 편차가 크다”며 “이것은 약효 평가의 신뢰성과 정확성을 감소시키는 요인이 되므로 표준화(standardization)된 장비와 프로토콜이 필요하다”고 설명했다.

그는 이어 “신약 평가시에는 임상 진료에서 표준화된 영상을 사용하고, 각 기관 영상의 표준화 유무 확인을 시행해야 한다. 또한 개별 임상시험에 특화된 시험 맞춤형(trial-specific) 영상 처리 표준 지침도 마련돼야 한다“고 말했다.


◇‘적격성’ 확인된 영상 선정 권고

영상 바이오마커는 각 약제별 임상 시험에 따라 선정된다. 잘 알려진대로 ‘항암제’ 같은 경우 CT나 MRI로 종양의 크기를 측정하며 골다공증은 골밀도측정기(DEXA), ADPKD(상염색체 우성 다낭성 신종)은 Total kidney volume, 골관절염 치료제는 X-ray·MRI가 각각 영상 바이오마커가 될 수 있다.

김 교수는 “영상 바이오마커를 선정할 때에는 영상이 정말 병적 현상과 직접적인 연관이 있어 약효를 평가할 수 있는지와 규제 기관에서 영상 바이오마커를 인정하는지에 대한 여부를 고려해 최종적으로 ‘적격성(qualification)’을 띄는지 확인해야 한다”고 말했다.


◇과다 방사선 노출에 대한 대비책은?

임상 시험에 영상이 적극 활용됨에 따라 임상 시험 대상자가 피폭될 방사선량에 대한 걱정을 빼놓을 수 없다.

영상을 임상 시험에 활용할 경우 8주 간격으로 영상을 통해 follow-up해야 하기 때문에 다른 경우보다 더 강화된 기준이 필요하기 때문이다.

김 교수는 “현재 임상 시험에 이용되는 영상의 경우 피폭량에 대해 별도로 마련된 규제는 없으나, 영상의학계 내에서도 방사선 피폭량을 최대한 낮출 수 있는 방법에 대해 연구 중이다”고 설명했다.

출처 : http://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=14&nid=207060